近年來，中藥口服液獲得了迅速的發(fā)展。在新藥審批過程中口服液與澄清度項目檢查密切相關(guān)，如何 改善中藥口服液澄清度，同時大限度的保留有效成分，成為了中藥口服液制備過程中的難點。該文通過對四川中藥口服液澄清設(shè)備及其影響因素的分析，以大量實例為佐證，對改善中藥口服液澄清度的工藝進(jìn)行了研究，為中藥口服液快速發(fā)展提供了新的研究思路與方法。

中藥口服液為單劑量包裝的合劑[1]，是在湯劑、 注射劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新劑型。近幾年，作為新劑型的中藥口服液，由于服用劑量小、吸收較快、質(zhì)量穩(wěn)定、攜帶和服用方便、易保存等優(yōu)點，獲得了迅速的發(fā)展，在整個制劑中占有比例逐年上升。在新藥審批過程中口服液與澄清度項目檢查密切相關(guān)，而口服液中含有的有效成分如皂苷、生物堿、黃酮，還有其他成分如多糖、黏液質(zhì)等均會影響其澄清度，因此如何大限度的保留有效成分，同時改善中藥口服液的澄清度成為制備口服液的一大難點。本文對改善中藥口服液澄清度的工藝進(jìn)行了綜述，為大家提供參考。

中藥口服液澄清度的評價及影響因素 現(xiàn)行《中華人民共和國藥典》 ，將口服液歸于合劑項下，規(guī)定：“除另有規(guī)定外，合劑應(yīng)澄清。在貯存期間不得有發(fā)霉、酸敗、變色、異物、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象，允許有少量搖之易散的沉淀。”很多情況下，有人將澄清度與澄明度混淆，澄明度應(yīng)該是 按照可見異物檢查法，澄清度是濁度檢查。原料藥 檢查澄清度，而注射液原料藥及注射劑等檢測澄明度。澄明是指燈檢有無異物，同時也視檢了澄清度。因此，中藥口服液應(yīng)檢查澄清度，不同于注射劑的澄明度檢查，這樣可避免因片面追求中藥口服液的澄清度而使有效成分的流失。 中藥口服液的pH值和相對密度與澄清度密切相關(guān)，一般口服液pH值在4.5左右時，其外觀質(zhì)量和口感均較好。口服液的相對密度應(yīng)多在1.03~1.20（25?℃），大于1.20時口服液比較濃稠，具有明顯的掛壁現(xiàn)象。除pH值和相對密度外，溫度、氧化程度、溶劑種類、口服液中雜質(zhì)、金屬離子、有效成分的不穩(wěn)定性以及處方的組成、制備工藝等均會影響中藥口服液的澄清度。因此，選擇適合不同中藥口服液的純化工藝，以改善其澄清度顯得尤為重要。 2?改善中藥口服液澄清度的工藝2.1?醇沉工藝 水醇法適用于糖類、多糖類、生物堿鹽類、有機(jī)卷 酸鹽、鞣質(zhì)、色素、糊化淀粉、蛋白質(zhì)、黏液質(zhì)、樹脂等成分較多的中藥濃縮液的精制。

醇沉工藝應(yīng)注意以下事項。

①乙醇濃度的選擇，如陳宗武等[6]對生脈益智口服液的水提醇沉法中含醇量進(jìn)行了研究，表明，選擇含醇量60%的醇沉濃度有利于保持口服液的澄清度、穩(wěn)定性及總固體物總量。

②乙醇用量的選擇，實際操作可按以下公式：E實=E測+（20-t）×0.4其中E實為藥液中乙醇實際含量，E測為酒精計測到的乙醇含量，t為醇沉后藥液的溫度。按照以上公式操作藥液中乙醇含量，可以有效地控制在所需保留大量有效 成分的范圍[7]。

③濃縮液相對密度的調(diào)整， 一般以1.20~1.25?g/mL為好。

④醇沉操作時，應(yīng)將適中濃度的乙醇加入到冷卻至室溫的濃縮液中，邊加邊攪拌，使藥液中乙醇含量逐漸由低升高，并使藥液充分與乙醇“混溶”均勻。雖然醇沉工藝較為常見，但隨著乙醇濃度的增大會導(dǎo)致有效成分的損失，并在乙醇上耗資巨大，是有其弊端的。因此，在改善中藥口服液澄清度時不能一味的選擇醇沉工藝。

澄清劑純化工藝 澄清劑是一種通過吸附、架橋、絮凝作用及無機(jī)鹽電解質(zhì)微粒和表面電荷產(chǎn)生凝聚作用等，使體系中粒度較大的顆粒及具有斯托克沉淀趨勢的懸浮顆粒絮凝沉淀，而保留絕大多數(shù)有效的高分子物質(zhì)如多糖等，并利用高分子天然親水膠體對疏水膠體的保護(hù)作用，從而提高制劑的穩(wěn)定性及澄清度的物質(zhì)[8] 。目前常用的天然澄清劑有甲殼素類澄清劑、ZTC1+1系列天然澄清劑、101?果汁澄清劑，對人體無毒，可生物降解，還有CZ-1型澄清劑、明膠-?丹寧絮凝劑、J?H?澄清劑等吸附澄清劑。澄清劑純化工藝是一項高新技術(shù)。林軍對殼聚糖用于鎮(zhèn)咳寧口服液澄清的工藝進(jìn)行了研究，表明用殼聚糖純化鎮(zhèn)咳寧口服液，澄清度、穩(wěn)定性好于原工藝，小分子的藥理活性物質(zhì)能較好地保留。趙韶華等對ZTC1+1天然澄清劑處理玉屏風(fēng)口服液的工藝進(jìn)行了研究，表明ZTC1+1-Ⅱ澄清劑對玉屏風(fēng)口服液除雜效果好于醇沉工藝。林更新就NCA-澄清劑對益母草口服液澄清度影響進(jìn)行了研究，表明NCA-澄清劑能較完全地除去藥液中的雜質(zhì)，而不影響鹽酸水蘇堿的含量。 澄清劑純化工藝在中藥口服液澄清方面的研 究已展示出良好的應(yīng)用前景，有望逐步取代醇沉工藝，成為一種廣泛推廣的純化工藝。但目前對天然澄清劑的研究還不夠充分，在中藥口服液中的應(yīng)用還有很大的局限性。此外，中藥液濃縮比例、澄清劑的用量、絮凝溫度、攪拌速度、pH值等因素對澄清劑的使用效果也有較大影響，因此，將澄清劑純化工藝應(yīng)用于口服液除雜時，需通過實驗優(yōu)選工藝參數(shù)。

離心法。離心法是以離心機(jī)為主要設(shè)備，通過離心機(jī)的高速運轉(zhuǎn)，使離心加速度超過重力加速度的成百上千倍，而使沉降速度增加，以加速藥液中雜質(zhì)沉淀并除去的一種方法。離心機(jī)主要有：沉降式離心機(jī)、管式離心機(jī)、蝶片式離心機(jī)、過濾式離心機(jī)、三足式離心機(jī)、臥式刮刀料離心機(jī)、活塞推料離心機(jī)[12]。速度的劃分界限為10000?r/min，離心機(jī)轉(zhuǎn)速≥10000?r/min的稱為高速離心機(jī)；轉(zhuǎn)速<10000 r/min的稱為低速離心機(jī)。離心法用于口服液，具有可連續(xù)生產(chǎn)、工藝流程短、成本低、有效成分損失小、除雜完全、產(chǎn)品穩(wěn)定等特點，因此離心法在口服液中的應(yīng)用有著逐漸上升趨勢。高速離心法制備的清熱解毒口服液與水沉法進(jìn)行比較，表明高速離心工藝流程短、成本低、有效成分損失少，成品色澤深且澄明，黃酮含 量顯著高于水醇法。孫紅月等[13] 對低溫離心法制備生脈口服液的工藝進(jìn)行了優(yōu)選，表明以轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心時間40 min，藥液溫度5 ℃為工藝條件組合。 目前，由于離心法過于簡單，多糖、黏液質(zhì)等成分不好去除，此外，轉(zhuǎn)速、溫度以及離心時間均需做進(jìn)一步考察，因此，在口服液純化過程中單純使用離心法來除雜的較少，將離心法與醇沉工藝相結(jié)合，離心法與澄清劑純化工藝相結(jié)合的情況較為常見。 2.4 膜分離法 膜分離法是指在分子水平上不同粒徑分子的混合物在通過半透膜時，實現(xiàn)選擇性分離的方法，它是以濾膜為過濾介質(zhì)，在常溫下，依靠一定的壓力和流速，使藥液流經(jīng)膜面，迫使低分子物質(zhì)透膜，高分子雜質(zhì)被截留的方法。半透膜又稱分離膜或濾膜，膜壁布滿小孔，根據(jù)孔徑大小可以分為：微濾膜（MF）、超濾膜（UF）、納濾膜（NF）、反滲透膜（RO）等。膜分離技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用雖剛剛起步，但由于膜分離的優(yōu)勢，越來越多的中藥研究者正致力于開發(fā)膜技術(shù)在中藥工業(yè)中的應(yīng)用。李學(xué)林等對清熱解毒口服液澄清純化工藝進(jìn)行了研究，表明MF-03型無機(jī)膜過濾技術(shù)與乙醇沉淀法除雜效果無明顯差別，且無機(jī)膜過濾技術(shù)可以節(jié)省乙醇，經(jīng)濟(jì)可 行，便于生產(chǎn)的實際操作。張學(xué)著等[15] 對超濾法提高通宣理肺口服液質(zhì)量進(jìn)行了研究，表明應(yīng)用超濾法除沉淀使藥液的澄清度、外觀性狀有很大改善，同 時也提高了藥液的貯存期穩(wěn)定性。馮敬文等[16] 對膜分離技術(shù)應(yīng)用于小兒清熱利肺口服液進(jìn)行了研究，表明陶瓷膜濾過效率高于振動膜濾過，陶瓷膜微濾適合中藥提取液大批量生產(chǎn)連續(xù)濾過的要求。

膜分離法。膜分離法是指在分子水平上不同粒徑分子的混合物在通過半透膜時，實現(xiàn)選擇性分離的方法，它是以濾膜為過濾介質(zhì)，在常溫下，依靠一定的壓力和流速，使藥液流經(jīng)膜面，迫使低分子物質(zhì)透膜，高分子雜質(zhì)被截留的方法。半透膜又稱分離膜或濾膜，膜壁布滿小孔，根據(jù)孔徑大小可以分為：微濾膜（MF）、超濾膜（UF）、納濾膜（NF）、反滲透膜（RO）等。膜分離技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用雖剛剛起步，但由于膜分離的優(yōu)勢，越來越多的中藥研究者正致力于開發(fā)膜技術(shù)在中藥工業(yè)中的應(yīng)用。李學(xué)林等對清熱解毒口服液澄清純化工藝進(jìn)行了研究，表明MF-03型無機(jī)膜過濾技術(shù)與乙醇沉淀法除雜效果無明顯差別，且無機(jī)膜過濾技術(shù)可以節(jié)省乙醇，經(jīng)濟(jì)可 行，便于生產(chǎn)的實際操作。張學(xué)著等對超濾法提高通宣理肺口服液質(zhì)量進(jìn)行了研究，表明應(yīng)用超濾法除沉淀使藥液的澄清度、外觀性狀有很大改善，同 時也提高了藥液的貯存期穩(wěn)定性。馮敬文等對膜分離技術(shù)應(yīng)用于小兒清熱利肺口服液進(jìn)行了研究，表明陶瓷膜濾過效率高于振動膜濾過，陶瓷膜微濾適合中藥提取液大批量生產(chǎn)連續(xù)濾過的要求。

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